原標(biāo)題：癌癥治療新思路 Science：篩選到靶向腫瘤干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化藥物



　　本期Science中Pattabiraman等人篩選到誘導(dǎo)腫瘤起始細(xì)胞的表型發(fā)生改變的化合物，通常稱為間葉細(xì)胞到上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)換，讓腫瘤起始細(xì)胞失去起始能力。

　　固體腫瘤已被假設(shè)為包含提供腫瘤生長和惡化的高侵襲性的細(xì)胞的子集。本研究是搜尋選擇性殺死或削弱這些腫瘤起始細(xì)胞的惡性特質(zhì)(以前被稱為“腫瘤干細(xì)胞”)。Pattabiraman等人推測化合物誘導(dǎo)腫瘤起始細(xì)胞的表型發(fā)生改變，通常稱為間葉細(xì)胞到上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)換，讓腫瘤起始細(xì)胞失去起始能力。事實上，藥物激活蛋白酶A信號通路引發(fā)腫瘤起始細(xì)胞的上皮化再編程，導(dǎo)致細(xì)胞獲得更良性的上皮化表型。

　　背景介紹

　　腫瘤起始細(xì)胞由于其高抗常規(guī)化療和具有。腫瘤的起始能力，近年來已成癌癥治療的重要靶標(biāo)。雖然它們的發(fā)生模式和生物屬性已在多種癌癥中進(jìn)行探討，我們對腫瘤起始稀薄的生物學(xué)理解仍然是膚淺的。上皮細(xì)胞到間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)換是一種細(xì)胞的生物程序，可以賦予正常和腫瘤的上皮細(xì)胞以間質(zhì)細(xì)胞的屬性，讓兩者都獲得類似干細(xì)胞的特性。在癌細(xì)胞的狀況下，進(jìn)入更多的間質(zhì)狀態(tài)與對多種常規(guī)化療藥物的高抗性相關(guān)。上皮細(xì)胞到間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)換程序和腫瘤起始細(xì)胞狀態(tài)之間的聯(lián)系，為運(yùn)用以間質(zhì)癌細(xì)胞而不是上皮細(xì)胞為靶標(biāo)，努力消除腫瘤起始細(xì)胞的試劑開發(fā)藥物提供了機(jī)會。cAMP是通過多個效應(yīng)因子起細(xì)胞內(nèi)信號傳輸作用的第二信使。其中研究最多的是蛋白激酶A(PKA)。這項研究探討了PKA在決定乳腺上皮細(xì)胞是上皮屬性還是間質(zhì)屬性中起決定性作用，并在信號途徑中影響轉(zhuǎn)化了的細(xì)胞的腫瘤起始能力。

　　理論基礎(chǔ)

　　至少有兩種方法可以以間質(zhì)屬性的腫瘤起始細(xì)胞為靶向。一個策略是之前用過的，開發(fā)對腫瘤起始細(xì)胞有特定的或傾向性的細(xì)胞毒性的試劑。在現(xiàn)在的研究中用的是另一種策略，誘發(fā)間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化成上皮細(xì)胞。這個誘導(dǎo)的分化能夠觸發(fā)細(xì)胞退出間質(zhì)細(xì)胞腫瘤起始狀態(tài)進(jìn)入表皮的非干細(xì)胞屬性。原則上，這種轉(zhuǎn)變將使細(xì)胞更容易接受傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性治療，從而減少轉(zhuǎn)移和臨床復(fù)發(fā)的可能性。

　　結(jié)果

　　為了在乳腺細(xì)胞中鑒定能誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞到上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)換的試劑。研究人員對能激活轉(zhuǎn)錄因子CDH1(編碼關(guān)鍵的上皮蛋白E-cadherin)的化合物進(jìn)行篩選。通過這個篩選，激活腺苷酸環(huán)化酶的化合物(霍亂毒素, CTx 和 forskolin, Fsk)被鑒定為誘導(dǎo)上皮狀態(tài)的重要誘導(dǎo)物。研究人員發(fā)現(xiàn)用CTx 和Fsk處理的間質(zhì)細(xì)胞分化為良性上皮的衍生物，失去了它們有效起始腫瘤的能力，在體外更易接受傳統(tǒng)化療藥物的治療。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這些藥物提高細(xì)胞內(nèi)的cAMP的水平，然后激活PKA。 PHF2，組蛋白H3，一個組蛋白，是H3乙酰化賴氨酸9(H3K9)組蛋白去甲基化酶和PKA的底物，在cAMP誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞到上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)換中是必須的。通過研究PKA活化后，PHF2在基因組中占據(jù)的位置和細(xì)胞的表觀狀態(tài)，該研究確定促進(jìn)上皮基因的去甲基化和去抑制，最終有助于上皮細(xì)胞狀態(tài)的獲得。

　　結(jié)論

　　該研究的結(jié)論是PKA通過保持上皮細(xì)胞狀態(tài)和防止或逆轉(zhuǎn)上上皮細(xì)胞到間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，來參與腫瘤起始細(xì)胞的分化。該研究為以腫瘤起始細(xì)胞為靶標(biāo)提供了一個新方向。研究人員建議藥物誘導(dǎo)的這些細(xì)胞的表觀遺傳重編程可以促進(jìn)其分化為上皮細(xì)胞的狀態(tài)，并增加其對傳統(tǒng)化療藥物的敏感性。

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