PNAS：新型抗流感病毒藥物 核酸內(nèi)切酶域是治療流感的優(yōu)良藥物靶標(biāo)
時間：2016-03-20 16:56 來源：川北在線整理 責(zé)任編輯：沫朵
原標(biāo)題：PNAS：新型抗流感病毒藥物 核酸內(nèi)切酶域是治療流感的優(yōu)良藥物靶標(biāo)
流感病毒復(fù)制有容易出錯的特性，可以迅速產(chǎn)生耐藥性選擇的點突變，會嚴(yán)重?fù)p害流感治療的有效性。在流感病毒異三聚體復(fù)制結(jié)構(gòu)內(nèi)的核酸內(nèi)切酶域是必不可少的，它處理寄主的mRNA前體作為病毒mRNA引物，對于流感藥物的發(fā)現(xiàn)是一個有吸引力的靶點。對于設(shè)計合適的抑制劑和優(yōu)先選擇不太會導(dǎo)致臨床相關(guān)耐藥抗性突變的候選藥物時，了解潛在抑制劑的耐藥性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)很重要。
在PNAS 在線報導(dǎo)的研究文章中用一個典型的核酸內(nèi)切酶抑制劑(L-742001)，在細(xì)胞培養(yǎng)和病毒生長的小鼠模型中，運用誘導(dǎo)突變來選擇抗性突變和研究觀察到的抗性的結(jié)構(gòu)和功能的基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)在L-742001存在下反復(fù)傳代培養(yǎng)流感病毒并不會導(dǎo)致耐藥菌株的發(fā)展。只能通過隨機突變策略創(chuàng)造誘導(dǎo)點突變做到對L-742001敏感性降低。這些突變涉及核酸內(nèi)切酶的活性位點，影響抑制劑的結(jié)合。包含突變的工程病毒在體內(nèi)和體外都顯示了對L-742001的抗性。
運用分離的野生型和突變的內(nèi)切酶域，研究人員運用動力學(xué)、結(jié)合抑制劑和晶體學(xué)特征找到了引起抗L-742001的最重要的兩個突變是F105S和E119D。F105S是最少催化活性受損的酶，與其缺乏與在活性位點的單核苷作用一致。E119D產(chǎn)生最小活性的酶，無法有效進行與天冬氨酸的置換。但盡管E119D在細(xì)胞和小鼠體內(nèi)病毒復(fù)制的感染實驗中有 的滴度，這兩個突變都有遠低于預(yù)期的影響。在感染期間，兩個突變當(dāng)選擇性地與抑制劑結(jié)合時，明顯允許病毒復(fù)制的適當(dāng)催化活性。
這項研究證實了核酸內(nèi)切酶域是治療流感的一種優(yōu)良的藥物靶標(biāo)，有助于急需的流感治療的新藥開發(fā)，為研制一種新型的減少臨床酶抑制劑耐藥病毒株的流感治療藥物奠定了基礎(chǔ)。盡管能夠合成抗藥性的病毒，但在經(jīng)過10次傳代后都不太可能針對L-742,001產(chǎn)生野生型的病毒的抗性突變。這是非常令人鼓舞的。
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