原標題：連花清瘟膠囊/顆粒治療病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病有效性述評

　　連花清瘟膠囊/顆粒作為中醫(yī)絡病理論指導研發(fā)的用于治療病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病的代表性中成藥,上市近20年來基于萬方、PubMed數(shù)據(jù)庫,以“連花清瘟”、“LianhuaQingwen”作為主題詞檢索,已發(fā)表連花清瘟相關研究論文950余篇,其中SCI論文近100篇,中文論文850余篇,涉及中醫(yī)理論、藥學研究、藥效研究、臨床研究以及Meta分析、臨床用藥分析等不同角度,其中2020-2022年新冠肺炎疫情期間發(fā)表的連花清瘟在新冠肺炎治療方面相關論文已達120余篇,顯示出連花清瘟在新冠肺炎疫情治療中發(fā)揮的積極作用。本文從中醫(yī)處方組成、基礎實驗數(shù)據(jù)、臨床試驗數(shù)據(jù)多個維度,系統(tǒng)闡述連花清瘟膠囊/顆粒(以下簡稱連花清瘟)治療病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病有效性。

　　一、從處方組成看連花清瘟的療效

　　“連花清瘟”藥名取自組方中“連翹”和“金銀花”兩個代表性藥味,即“連花”而不是“蓮花”;“瘟,疫也”(《集韻》),“疫,民皆疾也”(《說文》),今常并稱指具有傳染性、可引起流行的一類疾病,如流感、新冠肺炎等都屬于中醫(yī)瘟疫的范疇。據(jù)《中國疫病史鑒》記載自西漢以來兩千多年間我國發(fā)生過300余次瘟疫流行,平均每6年發(fā)生一次,與近20年來病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病爆發(fā)頻率基本一致。中醫(yī)藥有著豐富的抗疫理論總結和臨床實踐經(jīng)驗,連花清瘟正是結合中醫(yī)藥兩千多年來瘟疫疾病發(fā)病規(guī)律,匯聚三朝古方化裁而成。以東漢張仲景《傷寒雜病論》麻杏石甘湯與清代吳鞠通《溫病條辨》銀翹散為基礎方,汲取明代吳又可《溫疫論》治疫病用大黃的用藥經(jīng)驗,廣藿香芳香化濕護脾胃,紅景天提高免疫固正氣,祛邪與扶正兼顧,體現(xiàn)了“清瘟解毒、宣肺泄熱”的治法特點[1]。

　　麻杏石甘湯自漢代張仲景《傷寒論》創(chuàng)制以來,后世醫(yī)家推崇為清泄肺熱的代表方劑,近年在流感、新冠肺炎等治療中發(fā)揮了重要的作用。一項納入8項隨機對照臨床試驗,涉及1214例流感患者的薈萃(Meta)分析顯示,麻杏石甘湯臨床總有效率、24h體溫療效,均優(yōu)于感冒清膠囊、磷酸奧司他韋等其他抗流感藥物,且安全性良好[2]。

　　銀翹散源自清代吳鞠通《溫病條辨》,清解外邪具有良效,常與麻杏石甘湯聯(lián)合應用治療病毒類呼吸系統(tǒng)疾病[3]。一項發(fā)表在AnnInternMed(《內(nèi)科年鑒》)的前瞻性、隨機對照、多中心麻杏石甘湯合銀翹散與奧司他韋聯(lián)合治療H1N1流感410例臨床研究中,經(jīng)治療5天后發(fā)現(xiàn),與非干預對照組比較,麻杏石甘湯合銀翹散組、麻杏石甘湯合銀翹散聯(lián)合磷酸奧司他韋組的退熱中位時間分別減少37%(P<0.001)和47%(P<0.001)。麻杏石甘湯合銀翹散聯(lián)合磷酸奧司他韋組較單純磷酸奧司他韋組的退熱中位時間相比下降19%(P<0.05),顯示出兩方合用在治療病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病方面具有明確的療效[4]。此外二者聯(lián)合應用可有效治療肺炎,改善患者臨床癥狀[5-,6,7,8],且未見明顯不良反應[9]。

　　基礎研究顯示麻杏石甘湯體外有效抑制不同亞型流感病毒(甲型流感H1N1、H6N2、H9N2等亞型及乙型流感),兩首名方體外均抑制流感病毒誘導細胞產(chǎn)生細胞因子及趨化因子IL-6、IP-10、TNF-α、IL-8、CCL5等表達[10,11]。網(wǎng)絡藥理學分析顯示,麻杏石甘湯通過干預病毒吸附、抑制病毒增殖、調(diào)節(jié)抗體免疫系統(tǒng)、保護宿主細胞等方面發(fā)揮抗病毒、抗炎作用[12];麻杏石甘湯涉及到269個活性成分,以及成分相關靶點288個,通過抗病毒、抑制炎癥反應、調(diào)節(jié)免疫相關信號通路,發(fā)揮治療重型新冠肺炎作用[13]。有文獻統(tǒng)計麻杏石甘湯和銀翹散作為古代治療瘟疫類疾病經(jīng)典名方,已成為新冠疫情中高頻出現(xiàn)的古代經(jīng)典方劑[14,15,16]。

　　明代名醫(yī)吳又可《溫疫論》治疫病用大黃的用藥經(jīng)驗,源于中醫(yī)“肺與大腸相表里”的理論基礎,連花清瘟組方中借鑒以大黃通腑清肺、通腑瀉肺、通腑安肺;藥效研究顯示大黃具有抗新冠病毒及其變異株的藥理活性[17],并可抗流感病毒、HIV病毒、HBV病毒[18,19],具有抗炎、解熱鎮(zhèn)痛[20]等作用。紅景天調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗氧化應激、改善循環(huán)等作用,廣泛用于呼吸系統(tǒng)疾病治療中[21]。可見,連花清瘟組方源自漢代、明代、清代三朝治療瘟疫名方,現(xiàn)代臨床與藥效研究、網(wǎng)絡藥理學研究亦證實其對流感、新冠肺炎的確切作用。

　　二、從實驗數(shù)據(jù)看連花清瘟的療效

　　連花清瘟作為由13個藥味組成的復方制劑,多成分、多途徑展現(xiàn)出在抗流感病毒、新冠病毒,抑菌,退熱,抗炎,止咳,化痰等多方面的系統(tǒng)藥效作用,通過數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡藥理學以及分子對接等現(xiàn)代技術正在不斷闡釋其發(fā)揮多重藥效作用的物質(zhì)基礎。

　　1、連花清瘟具有廣譜抗病毒作用

　　由廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸系統(tǒng)疾病國家重點實驗室研究,通過治療給藥和預防給藥證實,連花清瘟可多環(huán)節(jié)抑制甲型流感病毒H3N2,具有綜合抑制、預防病毒吸附、抑制病毒吸附后復制增殖以及直接殺傷病毒作用[22]。軍事醫(yī)學科學院微生物流行病研究所,采用預處理、共處理、后處理三種不同給藥方式,證實連花清瘟可延長H1N1病毒感染小鼠平均存活時間,減小感染小鼠肺指數(shù),減輕肺組織炎癥病變,保護小鼠肺組織[23,24],同時該藥對H6N2、H9N2、H7N9在內(nèi)的多種流感病毒亦具有廣譜抑制作用[25,26],調(diào)節(jié)病毒感染免疫反應。此外,研究證實連花清瘟明顯抑制流感病毒FM1、副流感病毒[27],有效抑制呼吸道合胞病毒(RSV)[28]、腸道病毒71(EV71)、柯薩奇病毒[29]。

　　由廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸系統(tǒng)疾病國家重點實驗室 研究證實,連花清瘟顯著抑制新冠病毒(SARS-CoV-2)活性,具有劑量依賴性,且抑制病毒感染細胞空斑形成,顯著抑制SARS-CoV-2誘導炎癥因子TNF-a,IL-6,MCP-1和IP-10的mRNA過度表達,呈劑量依賴關系[30]。該實驗室還證實,連花清瘟對新冠病毒omicron變異株感染誘導的細胞病變具有明顯的抑制作用,達到抗新冠病毒的作用。

　　中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所研究證實,感染新冠病毒小鼠體重下降,平均下降百分比 為5.75%。與模型組比較,連花清瘟組小鼠感染后第3天和第5天體重可明顯抑制體重下降(P<0.01),改善肺組織炎癥。

　　2、連花清瘟具有廣譜抑菌作用

　　中國中醫(yī)科學院等多家科研機構證實,連花清瘟有效抑制金黃色葡萄球菌、流感桿菌、肺炎球菌等,抑制金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌甲氧西林耐藥菌株細菌生物膜形成[31,32,33]。由廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸系統(tǒng)疾病國家重點實驗室研究表明,連花清瘟可抑制流感病毒A/PR/8/34繼發(fā)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的重癥肺炎,抑制病毒疊加細菌感染導致的肺上皮細胞黏附因子表達,抑制組織中促炎因子IL-6、IL-8、TNF-α表達,降低炎癥細胞的浸潤,還證實連花清瘟可緩解H1N1繼發(fā)性金黃色葡萄球菌感染所致肺損傷[34]。

　　3、連花清瘟具有退熱抗炎、止咳化痰作用

　　連花清瘟抑制家兔耳緣靜脈注射大腸桿菌內(nèi)毒素后引起的體溫升高[35],對三聯(lián)菌苗耳緣靜脈注射引起的家兔發(fā)熱有解熱作用。該藥可抑制多種致病因素引起的肺部感染和炎癥反應,通過抑制IKK/IκB/NF-κB信號通路,抑制炎性細胞浸潤,改善肺泡上皮細胞和肺血管內(nèi)皮細胞連接蛋白表達,緩解肺組織損傷[36,37];降低PM2.5急性暴露大鼠肺泡灌洗液和血清中IL-1、IL-6、TNF-α水平,抑制肺部炎癥損傷[38];抑制中性粒細胞在氣道和肺組織中聚集,改善肺組織病理損傷[39]。體外和體內(nèi)實驗均證實該藥通過降低MCP-1表達量和單核巨噬細胞在肺部感染灶的趨化和募集,降低病理性炎癥損傷,阻斷急性肺損傷模型動物病情進展[40]。此外連花清瘟可延長小鼠氨水引咳的咳嗽潛伏期,減少咳嗽次數(shù),減少豚鼠枸櫞酸引咳的咳嗽次數(shù),增加小鼠氣管段酚紅排泌量,從而稀釋痰液,便于排出。

　　4、連花清瘟藥效物質(zhì)基礎

　　廈門大學與海軍軍醫(yī)大學聯(lián)合開展連花清瘟治療新冠肺炎藥理活性成分研究,基于HRMS和智能非靶向數(shù)據(jù)挖掘以及全新的ACE2生物色譜技術,成功鑒定體內(nèi)85個連花清瘟相關成分,其中苦杏仁苷、野黑櫻苷、甘草酸、連翹苷A、連翹苷I、大黃酸、蘆薈大黃素等均與ACE2有親和力,通過SPR、ACE2活性抑制和分子對接實驗進一步進行活性評價,發(fā)現(xiàn)大黃酸,連翹酯苷A,連翹酯苷I,新綠原酸及其異構體均對ACE2具有較高的抑制作用。這些化合物可過阻斷新冠病毒S蛋白與ACE2結合以及結合在新冠病毒S蛋白-ACE2復合體表面抑制SARS-CoV-2,協(xié)同發(fā)揮防治COVID-19的作用[41]。

　　長春大學基礎醫(yī)學院研究表明,連花清瘟通過AGE-RAGE通路調(diào)節(jié)IL-6的表達,明顯抑制LPS誘導的炎癥反應。進一步針對連花清瘟中的主要活性成分槲皮素、木犀草素、黃芩素進行藥效物質(zhì)基礎研究發(fā)現(xiàn),這些成分能夠結合穩(wěn)定結合在IL-6受體的β亞基,具有阻斷Sars-Cov-2的Spike蛋白激活IL-6受體潛在作用,提示連花清瘟調(diào)節(jié)免疫抗新冠病毒的作用,可能是通過活性成分抑制病毒激活的IL6R/IL6/IL6ST通路相關[42]。

　　三、從臨床數(shù)據(jù)看連花清瘟的療效

　　連花清瘟從新藥研發(fā)之初已采用臨床循證醫(yī)學研究方法,后續(xù)圍繞甲流、新冠肺炎不同類型患者均遵從循證研究要求,開展規(guī)范、權威的臨床研究,并獲得扎實可靠的臨床數(shù)據(jù)支持。

　　1、Ⅲ期臨床研究顯示連花清瘟治療流感安全有效

　　采用隨機、雙盲、陽性藥平行對照、多中心臨床試驗設計方法,納入流行性感冒(毒熱襲肺證)患者416例,隨機分為試驗組312例和對照組104例,療程3天。結果:連花清瘟明顯提高證候療效和體溫療效顯效率(試驗組vs對照組,78.1%vs 59.0%;72.7%vs 57.1%);提高單項癥狀的消失率(發(fā)熱分別為92.1%vs 79.0%;惡寒91.4%vs 81.9%;咽干咽痛66.0%vs 50.0%;肌肉酸痛81.0%vs 70.5%;咳嗽44.4%vs34.4%),縮短發(fā)熱起效時間(3.98hvs 5.57 h),提高體溫復常率(93.5%vs 82.2%),均P<0.05,且試驗組未見不良反應發(fā)生。

　　2、治療H1N1流感隨機雙盲、對照、多中心臨床研究

　　2009年甲流疫情期間,由首都醫(yī)科大學附屬佑安醫(yī)院為組長單位,全國9家研究單位共同參與,采用隨機、雙盲、雙模擬、西藥磷酸奧司他韋對照、多中心臨床研究方法,將244例H1N1流感患者隨機分為連花清瘟組122例(連花清瘟膠囊,4粒/次,3次/日)和磷酸奧司他韋組122例(奧司他韋,75mg/次,2次/日),給藥5d,觀察7d。結果顯示①流感樣癥狀緩解時間:連花清瘟膠囊組與磷酸奧司他韋組分別為69h和85h(P>0.05)。②病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間:連花清瘟膠囊組與磷酸奧司他韋組分別為(108±36)h和(101±34)h(P>0.05)。③連花清瘟減少疾病的嚴重程度和發(fā)熱、咳嗽、咽痛、乏力癥狀持續(xù)時間,連花清瘟膠囊優(yōu)于磷酸奧司他韋(P<0.05)。結果表明,連花清瘟膠囊在病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間及流感癥狀緩解時間方面與磷酸奧司他韋相當,但連花清瘟膠囊明顯減少了疾病的嚴重程度和癥狀的持續(xù)時間,研究中未發(fā)現(xiàn)藥物相關不良事件發(fā)生[43]。

　　3、連花清瘟治療新冠肺炎確診患者前瞻性、隨機對照、多中心臨床研究[44]

　　2020年由武漢大學人民醫(yī)院、武漢金銀潭醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院等9個省,20余家醫(yī)院共同參與,完成了連花清瘟治療新冠肺炎前瞻性、隨機、對照、多中心臨床研究,284例患者隨機分為對照組(僅常規(guī)治療)和治療組(常規(guī)治療加服連花清瘟,4粒/次,3次/日),療程14天。研究證實:治療組可改善患者發(fā)熱、乏力、咳嗽等臨床癥狀,縮短癥狀持續(xù)時間3天,改善肺部炎癥,提高臨床治愈率19%,降低轉(zhuǎn)重癥率50%,應用于新冠肺炎患者安全有效。研究結果發(fā)表在Phytomedicine(影響因子5.656),被AnnRheum Dis、SignalTransduct Target Ther、Matter等知名期刊他引200余次。

　　4、連花清瘟治療新冠肺炎無癥狀感染者前瞻性、隨機對照、多中心臨床研究[45]

　　2022年,由河北省胸科醫(yī)院、首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院牽頭,采用隨機、對照、多中心臨床研究方法,在5家中心納入120例新冠病毒肺炎無癥狀感染者,隨機分為對照組60例(隔離觀察組)和治療組60例(連花清瘟,4粒/次,3次/日),療程14天。結果顯示:治療組14天核酸轉(zhuǎn)陰率高于對照組(48.33%vs. 26.67%,P=0.014)。治療組患者核酸轉(zhuǎn)陰時間較對照組縮短7天(7.5天 vs.14.5 天,縮短近50%,P=0.018);與對照組相比,治療組在隔離觀察期間出現(xiàn)癥狀轉(zhuǎn)為確診輕癥和普通病例的比例也較低(35.00%vs. 66.67%,p<0.001),無記錄嚴重不良事件。該研究發(fā)表于JIntegr Complement Med(影響因子2.579)。

　　5、連花清瘟治療新冠肺炎密切接觸者前瞻性、開放標簽、真實世界臨床研究[46]

　　針對高暴露風險人群(包括密接、次密接、同一空間、同食、同住等情況),由河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院牽頭完成連花清瘟前瞻性開放標簽1976例真實世界研究,將受試者分為治療組1101例(連花清瘟,4粒/次,3次/日)和對照組875例(常規(guī)醫(yī)學觀察),周期14天。結果顯示:隔離醫(yī)學觀察期間治療組核酸檢測陽性率顯著低于對照組(0.27%vs. 1.14%,P=0.0174),密接及次密接人群應用連花清瘟后核酸檢測陽性率較對照組降低76%,且服用連花清瘟具有良好的安全性。文章發(fā)表于Evidence-BasedComplementary and Alternative Medicine(影響因子2.64)。

　　四、從上市后薈萃(Meta)分析看連花清瘟的療效

　　基于臨床研究的薈萃分析(Meta分析),這是一種針對同一科學問題研究結果進行比較和綜合的統(tǒng)計學方法,與單個研究相比,Meta分析通過整合大量相關研究,可更精準地估計藥物療效和安全性,并有利于探索各研究證據(jù)的一致性。

　　1、針對連花清瘟治療流感的Meta分析

　　一項納入5項連花清瘟與奧司他韋治療甲流療效比較的隨機對照Meta分析研究中,納入總樣本量為620例患者,結果:與奧司他韋組相比,連花清瘟組癥狀持續(xù)時間較短,退熱時間[WMD=-4.65,95%CI(-8.91～-0.38),P=0.030]、咳嗽[WMD=-9.79,95%CI(-14.61～-4.97),P<0.0001]、喉嚨痛[WMD=-13.01,95%CI(-21.76～-4.27),P=0.004]、身體疼痛[WMD=-16.68,95%CI(-32.33～-1.03),P=0.040]均明顯改善,證實連花清瘟在治療甲流方面優(yōu)于奧司他韋[47]。

　　一項納入10項連花清瘟治療流感的隨機對照Meta分析研究中,納入總樣本量為1525例患者,結果:連花清瘟在緩解流感癥狀方面優(yōu)于奧司他韋,縮短頭痛、咽痛、咳嗽、周身酸痛、乏力消失時間,退熱時間。臨床療效優(yōu)于利巴韋林[RR=1.53,95%CI(1.24,1.90)],體溫療效優(yōu)于氨咖黃敏膠囊[RR=1.37,95%CI(1.19,1.57)],均P<0.05,證實與奧司他韋、利巴韋林和氨咖黃敏膠囊相比,連花清瘟有效治療流行性感冒[48]。

　　2、針對連花清瘟治療新冠肺炎的Meta分析

　　一項通過檢索7個中英文數(shù)據(jù)庫,涉及3793名受試者包括42項研究的Meta分析顯示,連花清瘟可改善新冠肺炎患者流感樣癥狀(OR=3.18,95%CI=2.36~4.29,P<0.001),呼吸急促(OR=10.62,95%CI=3.71~30.40,P<0.001),療效(OR=2.49,95%CI=1.76~3.53,P<0.001),恢復期(WMD=-2.06,95%CI=-3.36~-0.75,P=0.002),病情加重(OR=0.46,95%CI=0.27~0.77,P=0.003),表明連花清瘟聯(lián)合常規(guī)藥物療法治療新冠肺炎有較好的療效[24]。

　　一項針對連花清瘟治療新冠肺炎有效性和安全性的Meta分析中,納入13項隨機對照研究涉及1398例患者,結果顯示,與單用西藥比較,聯(lián)合應用連花清瘟可顯著提高發(fā)熱、咳嗽、氣短、乏力癥狀消失率及總體有效率(OR= 2.51, 95% CI [1.73, 3.64], P < 0.001),縮短發(fā)熱時間(MD= -1.00, 95% CI [-1.04, 0.96], P < 0.001),且未增加不良反應發(fā)生率(OR= 0.65, 95% CI [0.42, 1.01], P = 0.06)[49]。

　　一項針對連花清瘟聯(lián)合西藥治療新冠肺炎有效性和安全性的Meta分析,納入了5項隨機對照臨床研究,總樣本量涉及1152例患者,連花清瘟組、連花清瘟聯(lián)合西藥組的CT好轉(zhuǎn)率分別是單用西藥組的1.36倍和1.32倍,聯(lián)合用藥顯著提高發(fā)熱、咳嗽、疲勞、咳痰、氣短和肌肉酸痛癥狀的消失率,降低轉(zhuǎn)重癥率,最重要的是連花清瘟和西藥聯(lián)合應用與單用西藥的不良反應無顯著差異[50]。

　　一項針對連花清瘟聯(lián)合西藥治療新冠肺炎的有效性和安全性Meta分析,納入了6項隨機對照臨床研究,總樣本量涉及856患者,結果顯示,與單用西藥比,聯(lián)合應用連花清瘟可以顯著提高發(fā)熱、咳嗽、氣短、乏力癥狀的消失率及總體有效率(OR= 2.51, 95% CI [1.73, 3.64], P < 0.00001),縮短發(fā)熱時間(MD= -1.00, 95% CI [-1.04, 0.96], P < 0.00001),而且并未增加不良反應發(fā)生率(OR= 0.65, 95% CI [0.42, 1.01], P = 0.06)[51]。

　　此外,Meta分析表明應用連花清瘟具有良好的安全性,一項連花清瘟自上市至2021年2月的217項臨床研究不良反應的Meta分析,涉及該品種治療流感、呼吸道感染、肺炎、新冠肺炎等多類疾病,結果顯示連花清瘟或聯(lián)合常規(guī)藥物,較常規(guī)藥物組總的不良反應發(fā)生率降低(P<0.001),未見與連花清瘟有關的肝腎功能損傷。該Meta分析中發(fā)現(xiàn)的連花清瘟主要不良反應與國家藥品不良反應監(jiān)測中心監(jiān)測到的惡心、腹瀉、嘔吐、皮疹、瘙癢等不良反應一致[52]。

　　綜上,連花清瘟上市近20年,大量的理論、基礎及臨床研究數(shù)據(jù),不斷驗證其在病毒類呼吸系統(tǒng)傳染性疾病治療中的有效性與安全性,彰顯其臨床價值。“中藥連花清瘟治療流行性感冒研究”獲得2011年度國家科技進步二等獎,“中藥連花清瘟治療新型冠狀病毒肺炎研究及應用”獲得2020年河北省科技進步一等獎�？茖W的研究證據(jù)推動連花清瘟先后30次列入國家衛(wèi)健委、國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的甲流、乙流、禽流感、新冠肺炎等傳染性公共衛(wèi)生事件診療方案或指南共識,納入國家醫(yī)保目錄、基藥目錄,已成為應對公共衛(wèi)生事件的代表性中成藥,在臨床廣泛應用中使越來越多的患者獲益。

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