清華大學(xué)生命學(xué)院施一公教授研究團(tuán)隊(duì)18日在《自然》在線發(fā)表了題為《人源γ-分泌酶的原子分辨率結(jié)構(gòu)》的文章，首次在世界上揭示了分辨率高達(dá)3.4埃的人體γ-分泌酶的電鏡結(jié)構(gòu)，并基于結(jié)構(gòu)分析研究了其致病突變體的功能，為理解γ-分泌酶的工作機(jī)制及阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理提供了重要基礎(chǔ)。

　　阿爾茨海默癥是一類(lèi)神經(jīng)退行性疾病，是當(dāng)今世界面臨的最為嚴(yán)峻的老年神經(jīng)退行性疾病之一。

　　但就目前研究而言，阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理尚有待揭示。目前已知β-淀粉樣沉淀是該病的標(biāo)志性癥狀之一，而β-淀粉樣沉淀的產(chǎn)生是APP蛋白經(jīng)過(guò)一系列蛋白酶切割產(chǎn)生的短肽聚集而來(lái)。在此切割過(guò)程中，最關(guān)鍵的蛋白酶是γ-分泌酶，很多藥物的研發(fā)希望通過(guò)調(diào)節(jié)其活性來(lái)治療疾病，但三維結(jié)構(gòu)信息的缺失和突變致病機(jī)理不明使藥物研發(fā)受到很大限制。

　　這項(xiàng)新的研究結(jié)果首次在世界上展示了γ-分泌酶的原子分辨率結(jié)構(gòu)，并在結(jié)構(gòu)信息基礎(chǔ)上分析了人們關(guān)心的γ-分泌酶中催化亞基PS1上致病性的突變，研究了突變體的生化活性，對(duì)于更進(jìn)一步了解γ-分泌酶切割底物的機(jī)制以及研究阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理具有極為重大的意義，也為開(kāi)發(fā)潛在的治療高效藥物提供了重要分子基礎(chǔ)。

　　在英國(guó)MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究的白曉晨博士、清華大學(xué)生命學(xué)院博士后閆創(chuàng)業(yè)與博士生楊光輝為本文共同第一作者。
 

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