B細(xì)胞淋巴瘤是起源于B淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，嚴(yán)重影響人類健康。中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強(qiáng)磁場科學(xué)中心研究員劉青松課題組、劉靜課題組與哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Nathanael Gray課題組聯(lián)合研發(fā)出針對B細(xì)胞淋巴瘤的BTK/MNK激酶雙靶點抑制劑——QL-X-138，這種抑制劑可同時作用于引起B(yǎng)-細(xì)胞淋巴瘤的兩種激酶：BTK激酶和MNK激酶，起到“一箭雙雕”的作用效果。該成果以Discovery of a BTK/MNK dual inhibitor for lymphoma and leukemia為題，7月13日在線發(fā)表在自然旗下的國際學(xué)術(shù)期刊《白血病》(Leukemia doi:10.1038/ leu.2015. 180)上。

　　BTK激酶是TEC激酶家族中的一種非受體絡(luò)氨酸激酶，是BCR信號通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在多種B細(xì)胞淋巴瘤中BTK都有過度表達(dá)，是目前TEC激酶家族中 經(jīng)過臨床驗證的有效的藥物開發(fā)的靶點。MNK激酶是RAF-MEK-ERK信號通路的下游關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過調(diào)控eIF4E的活性控制蛋白的合成，在多種癌癥中亦有過度表達(dá)。有證據(jù)表明，抑制MNK的活性可以調(diào)控多種B細(xì)胞淋巴癌。然而，目前的BTK激酶和MNK激酶的選擇性抑制劑在臨床前的多種B-細(xì)胞淋巴癌研究模型中的作用效果并不是非常明顯。考慮到BTK和MNK在調(diào)控細(xì)胞生長的信號通路中的作用，同時抑制這兩個靶點理論上可以增強(qiáng)其作用效果。然而理性設(shè)計(rational design)多靶點藥物一直是一個非常有挑戰(zhàn)性的工作。

　　科研人員在仔細(xì)分析BTK激酶和MNK激酶結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，采用以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的、計算機(jī)輔助設(shè)計為手段的理性設(shè)計方法，研發(fā)出第一個可以同時靶向激酶BTK和MNK的高選擇性高活性的雙靶點抑制劑。相比較目前的BTK抑制劑和MNK抑制劑，通過同時打擊BTK/MNK相關(guān)信號通路，QL-X-138可更有效地抑制一些對BTK激酶抑制劑不敏感的B細(xì)胞癌癥細(xì)胞系。

　　在動物模型實驗中，QL-X-138可以有效地減緩急性髓細(xì)胞性白血病腫瘤在小鼠體內(nèi)的增長。此項工作證明了同時靶向BTK/MNK激酶是一種有效可行的策略，“一箭雙雕”可以更好地提高抑制劑的抗癌癥效果。

　　開發(fā)多靶點的藥物是靶向原癌基因進(jìn)行癌癥治療的重要有效途徑之一，但是如何提高多靶點藥物的選擇性是這種設(shè)計理念的瓶頸。此項研究證明，以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的理性藥物設(shè)計可以實現(xiàn)多靶點藥物的理性開發(fā)，為提供高選擇性強(qiáng)作用效果的新型靶向藥物提供了先導(dǎo)性驗證。

　　該項研究獲得中組部“千人計劃”、中科院“百人計劃”、安徽省自然科學(xué)基金以及中科院合肥大科學(xué)中心科學(xué)研究預(yù)研項目等的經(jīng)費支持。

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