4月13日，發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》(Science Translational Medicine)雜志上的一項研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，兩類治療2型糖尿病的藥物能夠通過激活抗氧化劑反應(yīng)通路加速癌癥轉(zhuǎn)移。這兩類藥物分別為DPP-4抑制劑和α-硫辛酸。
第三軍醫(yī)大學(xué)的鄭宏庭教授、余時滄教授以及亞利桑那大學(xué)的分子毒理學(xué)家Donna Zhang是這項研究的共同通訊作者。Donna Zhang致力于NRF2蛋白相關(guān)的研究，其作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞防御反應(yīng)，幫助保護(hù)細(xì)胞免受環(huán)境毒素和致癌物質(zhì)造成的氧化損傷。盡管NRF2有很多優(yōu)點，但它的失調(diào)可能會幫助某些癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，而一些糖尿病藥物恰巧會激活NRF2。Zhang說這是一種脫靶效應(yīng)，是這些藥物除降糖外的第二個作用。
兩種降糖藥或促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移
在這樣的背景下，研究人員開始探索這些藥物如何影響NRF2以及是否會影響癌癥的發(fā)展。經(jīng)過篩選，科學(xué)家們選擇了兩款DPP-4抑制劑藥物saxagliptin和 sitagliptin，以及抗氧化補充劑α-硫辛酸，后者常被用于治療糖尿病腎病。
首先，研究小組分析了過去的臨床試驗，尋找這些藥物增加癌癥風(fēng)險的信號，但沒有找到相關(guān)的結(jié)果。隨后，他們開始研究這些藥物對人類肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌及其它癌癥細(xì)胞的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，它們似乎能夠讓這些癌細(xì)胞更容易遷移。緊接著，科學(xué)家們在移植了人類腫瘤的小鼠模型中進(jìn)行了一個小型試驗，9只老鼠每天分別用其中一種藥物或生理鹽水治療，持續(xù)6周；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物治療組的小鼠癌癥擴散更厲害。
研究人員證實了，DPP-4抑制劑對腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的影響與其降低癌細(xì)胞氧化應(yīng)激的能力相關(guān)。它們能夠降低活性氧水平，提高內(nèi)源性抗氧化劑谷胱甘肽水平。除DPP-4抑制劑外，加入谷胱甘肽合成抑制劑能夠阻止腫瘤細(xì)胞遷移。
研究還發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑治療能夠激活NRF2。當(dāng)研究人員敲除了DPP-4抑制劑治療的結(jié)腸癌和肝癌細(xì)胞系中的NRF2后，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白的表達(dá)均下調(diào)。小鼠試驗中也看到了類似的結(jié)果。此外，α-硫辛酸與DPP-4抑制劑的研究結(jié)果類似。
2型糖尿病患者本身就具有更高的患癌風(fēng)險，因此，接下來該如何處理這一結(jié)果是一個難題。因為，到目前為止，沒有數(shù)據(jù)證明在糖尿病和癌癥患者中這些藥物能夠促進(jìn)轉(zhuǎn)移。Zhang認(rèn)為，同時患有癌癥的糖尿病病人不應(yīng)該使用激活NRF2的藥物，需要謹(jǐn)慎對待。但她也指出，在嚙齒動物上發(fā)現(xiàn)的結(jié)果對人類是一種警示，但只有一個子集的人類癌癥會被這些藥物影響，即還沒有富集NRF2的人類癌癥細(xì)胞。
抗氧化劑的“陰暗面”
幾十年來，很多研究表明，活性氧、自由基會嚴(yán)重?fù)p害細(xì)胞，觸發(fā)癌癥。理論上說，抗氧化劑具有消除這些反應(yīng)的作用，但臨床試驗的結(jié)果卻是好壞參半。一些研究表明，抗氧化劑也有“陰暗”的一面。如果癌癥已經(jīng)存在，它們可能會推動其擴散。Karolinska研究所的癌癥生物學(xué)家Martin Bergö猜測，這是因為盡管自由基會傷害健康細(xì)胞，但它們對已經(jīng)癌變的細(xì)胞也具有毒性。這就意味著，抑制自由基的抗氧化劑反而幫助了癌細(xì)胞，而不是傷害它們。
去年10月7日，Bergö的團(tuán)隊在Science Translational Medicine上發(fā)表的文章發(fā)現(xiàn)，額外攝入抗氧化劑會促進(jìn)小鼠模型中黑色素瘤轉(zhuǎn)移。Bergö說：“給癌細(xì)胞抗氧化劑就像是在‘寵愛’它。全球的科學(xué)家們開始慢慢發(fā)現(xiàn)這一點，Zhang等人的結(jié)果增加了這一類研究的緊迫感。”
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